1月11日，威尼斯欢乐娱人v3676基础医学院孙金鹏教授团队联合浙江大学张岩/毛春友团队在Molecular Cell杂志上在线发表研究论文“Conformational transitions and activation of the adhesion receptor CD97”。研究团队通过解析CD97黏附类G蛋白偶联受体的非激活和激活状态冷冻电镜结构，结合细胞功能实验和分子动力学模拟，明确了CD97感知机械力过程中的结构变化和激活机制。这是世界上首次揭示黏附类GPCR非激活状态的电镜结构，也为未来相关药物发现提供了关键信息。威尼斯欢乐娱人v3676基础医学院肖鹏教授为论文共同第一作者，孙金鹏教授为论文共同通讯作者。

孙金鹏教授团队长期致力于粘附类GPCR结构机制解析和功能探究，并发表了多篇高水平连续性工作，其中团队于2021年和浙江大学张岩教授实验室以及药物所徐华强团队合作，在Nature杂志上发表了糖皮质激素膜受体GPR97的复合物电镜结构并阐明了其激活机制（Nature.2021;589:620-626）；并于2022年和药物所徐华强及西安交大张磊教授团队合作，在Nature杂志上同期发表背靠背文章，阐明了粘附类受体的短肽识别机制与机械力感知机制（Nature.2022; 604(7907)763-770；Nature. 2022 Apr;604(7907):771-778），并发现了黏附类受体家族GPR126的内源性配体孕酮和17羟基孕酮（Proc Natl Acad Sci USA. 2022 Apr 12;119(15):e2117004119），以及GPR64的内源性配体DHEA（Nat Chem Biol. 2022 Nov;18(11):1196-1203）等，本篇文章也是团队相关领域的又一延续性工作（图1）。

图1 文章简单示意图

CD97，也被称为ADGRE5，是人类中第一个被克隆的aGPCR，属于表皮生长因子亚家族。CD97在免疫系统中高度表达，充当了炎症响应和细胞稳态的关键调节器，与各种免疫性疾病的发生密切相关。同时CD97受体参与肿瘤的血管新生过程，在多种恶性肿瘤中高度表达。因此CD97在免疫疾病和肿瘤治疗方面显示出了强大的潜力，是靶向药物开发的关键焦点。尽管先前aGPCR的其他成员的激活态结构机制研究已经报道，但是由于缺乏关于受体非激活状态结构信息，导致aGPCR拮抗剂的开发面临着重大挑战。

本研究通过冷冻电镜技术解析了CD97受体的带有GAIN结构域的非激活状态结构和Stachel序列激活下的CD97-β-G13复合物激活态结构，揭示了aGPCR从非激活状态转变为激活状态的动态调控机制。该研究的具体发现包括：

（1）与传统GPCR的激活态不同黏附类GPCR非激活状态结构更加紧凑

从CD97的非激活状态结构中，研究人员发现黏附类G蛋白偶联受体CD97在其非激活状态下表现出更紧凑的构象，即TMs 6/7的胞外末端没有外扩，而是靠近受体其他的跨膜结构域，这就导致这类家族在非激活状态下配体结合口袋的体积小于其他GPCR家族（图2）。所以这类受体有着不同于传统GPCR的非激活状态结构，这为后续靶向黏附类GPCR的拮抗剂的设计和开发提供了崭新的思路。

图2 CD97非激活结构与其他家族结构对比

（2）揭示了CD97识别Stachel序列及受体动态调控的通用机制

Stachel序列从GAIN结构域中释放激活受体是CD97的核心信号转导调控机制。研究人员解析了CD97在Stachel序列激活下，与下游信号蛋白G13的复合物结构。将上述非激活态结构与激活态结构进行结构比对，发现在激活过程中，CD97的细胞外和细胞内发生显著的构象转变，在胞内外创造出更大的空腔，用于结合Stachel序列和下游信号蛋白G13（图3）。同时研究人员使用分子动力学模拟，研究了CD97从非激活状态转变为激活状态过程中的受体关键残基的能量差异和Stachel序列相互作用残基的能量变化。研究发现，受体的能量转化对CD97的激活具有推动作用（图3）。因此这是CD97特有的全新激活调控模式，这些新的发现扩展了人们对黏附类GPCR激活机制的认识。

图3 CD97非激活状态和激活状态对比

孙金鹏教授课题组团队长期聚焦于膜受体药理学研究，系统性地揭示了一系列aGPCR的激活作用机制以及生理调控功能，以通讯作者在Nature(x7)，Science(封面)，Cell(x2，一篇封面)，Cell Metab，Nat Metab，Nat Chem Biol(x3)，PNAS(x6)，Nat Commu(x7)等杂志发表文章70余篇。上述研究得到国家自然科学基金项目、高等医学研究院前沿学科发展基金、优秀青年科学基金等资助。