近日，药学院栾玉霞教授团队在抗肿瘤免疫治疗研究中取得新进展，相关研究成果以“A checkpoint-regulatable immune niche created by injectable hydrogel for tumor therapy”为题，在线发表于Advanced Functional Materials杂志（中科院一区，IF=18.808）。威尼斯欢乐娱人v3676药学院博士研究生李倩为第一作者，栾玉霞教授为唯一通讯作者，威尼斯欢乐娱人v3676为独立通讯作者单位。

目前以程序性死亡配体1（PD-L1）为基础的治疗主要集中在局部肿瘤。然而，循环外泌体PD-L1具有抗PD-L1阻断剂的内在抗性，主导肿瘤转移，在全身免疫抑制中发挥关键作用。因此，免疫检查点治疗的疗效取决于同时减少肿瘤和循环外泌体PD-L1。鉴于此，威尼斯欢乐娱人v3676栾玉霞教授团队首次报道了由可注射水凝胶产生的PD-L1检查点可调节免疫生态位用于重新编程肿瘤和循环外泌体的PD-L1。

团队设计了一种基于肿瘤膜囊泡的可注射水凝胶，具有同时重编程局部肿瘤和循环外泌体PD-L1的强大功能，以促进基于PD-L1的免疫检查点治疗。氧化海藻酸钠修饰的肿瘤膜囊泡（O-TMV）作为凝胶剂，与Ca²⁺通道抑制剂二甲基阿米洛利（DMA）和细胞周期蛋白依赖性激酶5（Cdk5）抑制剂Roscovitine在体内形成水凝胶（O-TMV@DR），作为抗原库以创建免疫生态位。由于O-TMV是来自于自体肿瘤的抗原，O-TMV@DR水凝胶可以充当抗原库，激活免疫反应并确保基于PD-L1的治疗生效。在水凝胶形成过程中，凝胶剂O-TMV在肿瘤环境中螯合Ca²⁺，DMA持续阻止Ca²⁺进入细胞内，二者协同减少胞浆内Ca²⁺浓度，抑制Ca²⁺依赖性的外泌体分泌，减少外泌体数量，从而降低循环外泌体PD-L1。Cdk5抑制剂不仅通过基因阻断效应下调肿瘤细胞PD-L1表达，而且能够降低外泌体上从亲本肿瘤细胞遗传的PD-L1表达，同时还减弱了干扰素-γ诱导的PD-L1适应性免疫耐受，从而实现肿瘤细胞和外泌体中PD-L1表达下调。综上，该工作实现了对肿瘤和循环外泌体PD-L1的全面重编程，提供了一种全新的癌症免疫治疗策略，揭示了O-TMV@DR水凝胶在癌症免疫治疗中的潜在应用。

该工作得到了国家自然科学基金面上项目以及国际(地区)合作与交流项目的支持。同时感谢药学院药物生物学共享平台与威尼斯欢乐娱人v3676先进医学研究院提供的实验支持。

论文链接：https://doi.org/10.1002/adfm.202104630